Výzkumné programy
1 Výzkumný program Molekulární podstata nemocí a molekulární cíle
Vedoucí výzkumného programu: prof. MUDr. Jiří Bártek, CSc.
prof. MUDr. Martin Petřek, CSc.
Tento výzkumný program si klade za cíl identifikovat a popsat metabolické pochody, signální dráhy, genetické a epigenetické změny vyvolávající sledovaná onemocnění, kterými jsou: nádorová onemocnění různého původu a infekční/zánětlivá onemocnění. Získané poznatky umožní vybrat cílovou molekulu, nejčastěji protein, jehož prostřednictvím je možné onemocnění ovlivnit. V případě karcinomů vede molekulárně cílená terapie ke zvýšení účinnosti protinádorových léčiv při současném snížení vedlejších účinků, protože zablokování molekulárních procesů vede k zániku nádorových buněk většinou přirozenou programovanou smrtí, která není spojena s toxickými účinky.
Hlavní část tohoto výzkumu bude zaměřena na identifikaci signálních drah po poškození DNA u lidských buněk, jejich koordinaci s mechanismy oprav DNA, jakož i specifické detekce posttranslačních modifikací (zejména fosforylací) a změn distribuce aktivovaných proteinů odpovídajících na poškození DNA. Klíčovou osobou výzkumného programu je Jiří Bártek. Realizace projektu BIOMEDREG na pracovištích řešitelů významně přispěje ke stabilizaci jeho pracovní skupiny v podmínkách České republiky a umožní vytvoření vědecké školy zabývající se problematikou genomické integrity a časných procesů karcinogenese na špičkové světové úrovni.
Výsledky: 1. Identifikace nových genů / drah zapojených do procesu kontroly a údržby integrity genomu; 2. Nové metodické protokoly umožňující vyšetřování a sledování vlivu faktorů prostředí na integritu genomu u člověka; 3. Genetické, proteomické a epigenetické změny ve zdraví a nemoci - identifikace nových molekulárních cílů v patofyziologii rakoviny a infekčních nemocí. Výsledky budou zveřejněny ve formě odborných článků, výzkumných zpráv, patentů a prezentací na konferencích.
Klíčové metodologické přístupy:Klíčové metodické přístupy: genomika, proteomika, metabolomika, genomový skríning pro molekulární cíle.
2 Výzkumný program Medicinální chemie
Vedoucí výzkumného programu: prof. RNDr. Vladimír Král, DSc.
doc. RNDr. Jan Hlaváč, PhD.
Tento výzkumný program zahrnuje aktivity zaměřené na syntézu či izolaci nových organických sloučenin s potenciální biologickou aktivitou s cílem najít nové chemické hity, ze kterých budou na základě dalšího testování vybrány lead compounds a ty budou dále optimalizovány.
V rámci konsorcia BIOMEDREG bude probíhat syntéza některých skupin chemických sloučenin, derivatizace aktivních sloučenin pro účely afinitní chromatografie, modifikace struktur na základě odezvy biologických testů. Velký důraz při hledání nových "hit and lead compounds" a jejich optimalizaci bude kladen na syntézu chemických knihoven pomocí kombinatoriální chemie. Za účelem rychlého a efektivního hledání nových hitů rovněž plánujeme zakoupení komerčně dostupných chemických knihoven, ze kterých budou dané látky podrobeny počítačovému modelování a/nebo podrobeny testování. Pokud bude touto cestou objeven nový hit, budou syntetizovány vlastní chemické knihovny. Aktivní sloučeniny, které budou mít nízkou biodostupnost, budou modifikovány na vhodné, biologicky dostupné formulace. Tento výzkumný program spojuje hlavní syntetické skupiny v ČR, které mají dlouholeté zkušenosti v medicinální chemii a dosáhly významných výsledků ve své oblasti. Jako partneři se projektu účastní ÚOCHB a VŠCHT. Hlavní spolupráce s průmyslovými podniky je založena na snaze nabídnout k prodeji licenci pro další vývoj našich původních sloučenin. Spolupráce se bude týkat také dílčích aktivit, jako jsou vývoj syntéz vhodných pro průmyslovou přípravu, syntéza a identifikace nečistot v průmyslových procesech, analytické standardy pro jejich stanovení v léčivech, metabolity léčiv a jiné potřeby v procesu vývoje biologicky aktivních látek. V oblasti bioanalýzy budeme nabízet komplexní služby pro analýzu biologicky aktivních látek v tělních tekutinách a částečně vývoj a validaci analytických metod pro různé účely.
Program medicinální chemie je těsně napojen na výzkumné programy zahrnující vysokokapacitní screening, farmakokinetické studie a identifikaci molekulárních cílů.
Pro program medicinální chemie je kritická spolupráce partnerů projektu ÚOCHB a VŠCHT. Obě instituce spolu s UP budou poskytovat nové chemické struktury k testování v ÚMTM, budou je resyntetizovat pro větší ověřovací studie, optimalizovat vztah struktury a biologické aktivity pomocí přístupů kombinatoriální chemie a eventuálně syntetizovat část aktivních molekul pro preklinické testování.
Výsledky: 1. Získání nových biologicky aktivních látek a jejich modifikace; 2. Vývoj syntetických postupů pro přípravu chemických knihoven odvozených od aktivních sloučenin, 3. Příprava biologicky dostupných formulací a systémů podávání léků odvozených z aktivních sloučenin; 4. Bulková syntéza bioaktivních molekul. Výsledky budou zveřejněny ve formě odborných článků, výzkumných zprávy, patentů a konferencí.
Klíčové metodologické přístupy: Klíčové metodické přístupy: organická syntéza nových chemických molekul v kombinatoriálních knihovnách, bioanalytika.
3 Výzkumný program Chemická biologie a experimentální terapeutika
Vedoucí výzkumného programu: doc. MUDr. Marián Hajdúch, PhD.
MUDr. Petr Džubák, PhD.
Program zajistí vysoce kapacitní testování za pomocí různorodých metod a detekčních platforem (např. vliv na enzymy/proteázy, s G-proteinem spřažené receptory, kinázy, cytotoxicitu, antivirové, antibakteriální, antimykotické, meziproteinové interakce, hodnocení chybného skládání a degradace proteinů, transkripce/exprese a další). Program bude zahrnovat všechna stádia testování – vývoj testů, modifikace, validace, optimalizace chemických struktur, účinných a selektivních molekul identifikovaných pomocí vysoce-kapacitního testování a interaktivní chemie k optimalizaci vývoje léčiv. Bude zajištěna kapacita pro adaptaci/implementaci jednotlivých testů a softwarového vyhodnocení tak, aby mohly být testy zařazeny do programu a pak modifikovány pro vysoce kapacitní testování, a to jak pro projektem generované deriváty, tak i pro komerční chemické knihovny. Vybrané účinné deriváty identifikované screeningem budou seřazeny dle priorit k dalšímu testování a potvrzení účinnosti. Dle srovnání s jinými akademickými centry očekáváme rozšířené testování u maximálně 0,3% z celkového počtu testovaných molekul. Kontrola kvality, primární a konfirmující data budou analyzovány týmem informatiků a ukládány do programové databáze BIOMEDREGu. Za účelem optimalizace informací o aktivních látkách, budou sekce odpovídající za přípravu testů, informatiku a chemickou syntézu pracovat společně v navazujících kolech testování, s cílem zlepšit účinnost a selektivitu původních účinných molekul.
Výsledky: 1. Screeningové metody: Validované HTS screeningové protokoly pro jednotlivé biologické aktivity, 2. Výběr aktivních molekul: Seznam vybraných hitů ze základního testování za použití statistických kritérií, 3. Validované hity budou resyntetizovány nebo zakoupeny a přetestovány, 4. Výběr kandidátů pro klinická léčiva. Výsledky budou zveřejněny ve formě odborných publikací, výzkumných zpráv, patentů a sdělení na konferencích.
Klíčové metodologické přístupy: Klíčové metodické přístupy: vysokokapacitní skríning biologických aktivit látek, genomika, proteomika, metabolomika, bioanalytika, in vivo analýza biologického účinku látek.
4 Výzkumný program Biomarkery - identifikace a validace
Vedoucí výzkumného programu: prof. MUDr. Zdeněk Kolář, CSc.
doc. Mgr. Jiří Drábek, PhD.
Tento program bude převážně zaměřen na identifikaci, verifikaci a zavádění nových biomarkerů pro diagnostické, prognostické a prediktivní účely. Biomarkery mohou být využity jak v primární péči o pacienty, tak ve vývoji léčiv a výzkumu. Cílem tohoto programu je posílit naše znalosti v identifikaci a validaci biomarkerů na molekulární úrovni (genom, transkriptom, proteom a metabolom). Výzkumní pracovníci zapojení do tohoto programu budou schopni provádět komplexní genomické a proteomické analýzy, komplexní analýzy biomolekul modulujících signální a regulační dráhy ve zdravých a nádorových buňkách. Výzkumný program bude generovat významné portfolio informací týkajících se nových biomarkerů a dále bude validovat jejich medicínský význam v různých klinických situacích. Pro identifikační studie bude použito velkých souborů geneticky a funkčně charakterizovaných zdravých a nádorových buněčných linií, primárních nádorů a nenádorových tkání lidského a zvířecího původu, které jsou deponovány v jednotlivých laboratořích BIOMEDREGu. Vybrané validované biomarkery budou dále vyvíjeny jako diagnostické kity nebo přímo licencovány průmyslovým partnerům.
Výsledky: 1. Dobře charakterizovat modelové buněčné linie a sbírky (biobanky) primárních nádorů / tkání; 2. Nové metody pro identifikaci a validaci biomarkerů (siRNA knock-downy, ex vivo a in vivo testy) u nádorových a infekčních chorob; 3. Biomarkery, diagnostické postupy / kity na bázi definovaných a ověřených biomarkerů pro diagnostiku, prognózování a predikci lidských onemocnění. Výsledky budou zveřejněny ve formě odborných prací, výzkumných zpráv, patentů a prezentací na konferencích.
Klíčové metodologické přístupy: Klíčové metodické přístupy: genomika, proteomika, metabolomika, genomový skríning, in vivo validační studie na zvířatech.
5 Výzkumný program Farmakologie a toxikologie
Vedoucí výzkumného programu: prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc.
prof. RNDr. Jitka Ulrichová, CSc.
Tento výzkumný program se zabývá poznáním, zda a jak je biologicky aktivní látka absorbována do organismu, organismem přeměňována a zda není v případných terapeutických koncentracích toxická a/nebo nedochází k nežádoucím interakcím s jinými, současně podávanými látkami. Dílčí výzkumné úkoly jsou: 1. Farmakokinetické studium vlastností látek; metabolismus látek a evaluace lékových interakcí, preklinické modelování situací na laboratorních zvířatech, která blízce napodobují klinické podmínky. 2. Farmakogenetické aspekty metabolismu xenobiotik. 3. Buněčná toxicita (zahrnující chemické a fyzikální faktory), a chemopreventivní účinky a biobezpečnost studovaných látek.
Prvním krokem naplánovaného výzkumu je nalezení vhodného způsobu podání látky do organismu, v dalším pak ověření linearity její farmakokinetiky ověřením dávkové závislosti v seriích s různými velikostmi dávek a zjištění základních farmakokinetických parametrů na vhodném experimentálním modelu. V další etapě bude studováno, jak je látka distribuována v nejdůležitějších tkáních a orgánech experimentálních modelových organismů. V kontextu projektu bude rychlá preklinická farmakodynamická evaluace na zvířecím modelu lidských onemocnění využívána k potvrzení, že optimalizovaná molekula (lead) interaguje se zamýšlenou cílovou strukturou, která byla vybrána projektovým týmem. Bude zhodnocena možnost interakcí studované látky s dalšími látkami na úrovni metabolismu, abychom odhadli pravděpodobnost nežádoucích lékových interakcí. Současně s poznáváním metabolismu látky budou charakterizovány chemoprotektivní/chemopreventivní účinky a toxické interakce na několika úrovních, včetně hodnocení biobezpečnosti.
Výsledky: 1. Farmakokinetické a farmakodynamické studie látek, které budou napodobovat klinické situace a budou případně využity pro registrační studie; 2. Buněčná toxicita testovaných látek; 3. Studie testovaných látek hodnotící chemoprotektivitu a biologickou bezpečnost; 4. Studie toxicity a použití fotosenzitizujících látek ve fotodynamické terapii. Výsledky budou zveřejněny ve formě odborných publikací, výzkumných zpráv, patentů a sdělení na konferencích.
Klíčové metodologické přístupy: Klíčové metodické přístupy: genomika, proteomika, metabolomika, bioanalytika, in vitro a in vivo toxikologiie a metabolismus.
6 Výzkumný program Translační medicína
Vedoucí výzkumného programu: prof. MUDr. Jiří Ehrmann, PhD.
prof. MUDr. Vladimír Mihál, PhD.
Výzkumný program translační medicíny bude motivovat a zaměřovat výzkumné aktivity projektu BIOMEDREG na klinicky relevantní témata a problémy. Primárně se budeme zaměřovat na dvě oblasti zájmu: nádorová a infekční onemocnění, které se kryjí s oblastmi největších zkušeností a zájmů našich výzkumných a klinických týmů koncentrovaných kolem žadatele a projektových partnerů. Tento výzkumný program bude odstraňovat bariéry v multi-disciplinární spolupráci, bude přitahovat pozornost vědců na klinicky významné problémy a validovat molekulární cíle, biomarkery a nová léčiva v klinických studiích typu proof-of-concept. Tím, že umožní lékařům, chemikům a farmakologům využít technologie molekulární biologie, program translační medicíny přispěje ke včasnému rozpoznání nádorů a dalších chorob, zvýší efektivitu ve vývoji léků, zvýší účinnost léků a umožní personalizaci medicíny. Program bude shromažďovat a analyzovat klinické informace, včetně dat obsažených v nemocničním informačním systému, v lékařských záznamech, patologických zprávách, laboratorních hodnotách, systémech klinického testování a v dotaznících účastníků klinických studií; bude shromažďovat a hodnotit biomolekulární informace, včetně genomických, proteomických a dalších vysoce-kapacitních molekulárních a buněčných výzkumných dat, včetně medicínských zobrazovacích informací. V programu Translační medicína je rozhodujícím partnerem Fakultní nemocnice Olomouc, kde bude organizována a prováděna většina proof-of-concept klinických studií nových léčiv a klinických studií validujících nové biomarkery.
Výsledky: 1. Klinické studie validujícící biomarkery, 2. Léčiva testovaná ve studiích typu proof-of-concept. Výsledky budou zveřejněny formou odborných publikací, výzkumných zpráv, patentů a sdělení na konferencích.
Klíčové metodologické přístupy: Klíčové metodické přístupy: genomika, proteomika, metabolomika, bioanalytika, validační klinické studie, proof-of-concept klinické studie, bioinformatika a biostatistika.
